Complete Exome Sequencing Study on Bipolar Disorder Dominant Autosomal

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This study focuses on the complete exome sequencing in bipolar disorder with dominant autosomal affecting the PERIOD3 circadian rhythm gene. The research delves into the genetic variations associated with the disorder and their impact on circadian rhythm regulation.

  • Bipolar Disorder
  • Exome Sequencing
  • Genetic Variation
  • Circadian Rhythm
  • Genetic Study
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E N D

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  1. A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C AT TG CG A AG C T C C A C AT TG CG A AG C T C C A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A A C T T T C C G A A T G C G Co-director: Prof. D. Jer nimo S iz Ruiz A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C Director: Prof. D. Adriano Jim nez Escrig http://www.accesomayores25.com/assets/images/universidad-alcala-madrid-acceso-mayores-25.gif FACULTAD DE MEDICINA DOCTORADO: PSIQUIATR A Y PSICOLOG A M DICA TESIS DOCTORAL SECUENCIACI N DE EXOMA COMPLETO EN TRASTORNO BIPOLAR AUTOS MICO DOMINANTE: AFECTACI N DEL GEN PERIOD3-RITMO CIRCADIANO Isabel Gobernado Ferrando

  2. A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A A C T T T C C G A A T G C G http://orientacion-escolar-rcp.wikispaces.com/file/view/justificaci n-31.jpg/341980020/justificaci n-31.jpg A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C Justificaci n e hip tesis Justificaci n Hip tesis Objetivo Limitaciones

  3. Justificacin TBP componente gen tico: herencia compleja. Hip tesis: - Enfermedad com n-variaciones comunes. GWAS - Enfermedad com n-m ltiples variantes raras. Familias, ligamiento, secuenciaci n. Shih, Belmonte, & Zandi, 2004; Hales RE, Yudofsky , & Gabbard , 2008; Bertelsen, Harvald, & Hauge, 1977; Mendlewicz& Rainer, 1977; Merikangas et al., 2002.

  4. Justificacin SECUENCIACI N GEN MICA: Ventajas: -Identifica todas las variantes individuos. -Muestras peque as. -No hip tesis previas. Inconvenientes: -Cara y lenta. -Plataformas de secuenciaci n de nueva generaci n (1) -Secuenciaci n de exoma completo (1% genoma) (2) (1) Metzker, 2010; (2) Ng et al., 2009.

  5. Hiptesis Bas ndonos en la teor a enfermedad com n- variantes raras se pretende demostrar la utilidad de la secuenciaci n de exoma completo en el estudio de la gen tica que subyace al TBP.

  6. Objetivo Analizar 3 sujetos de una familia con TBP autos mico dominante con secuenciaci n de exoma completo con el objetivo de encontrar la mutaci n causante del trastorno.

  7. Limitaciones Asunciones iniciales: La mutaci n buscada se encuentra en reas codificantes del genoma. Tiene alta penetrancia y es poco frecuente. Una mutaci n es suficiente para causar la enfermedad. Limitaciones t cnicas. Captura incompleta (8% de secuencias ex micas). Problemas con algunas variaciones (1). Errores de lectura. Errores an lisis. (1) Singleton, 2011; Biesecker, Shianna, & Mullikin, 2011.

  8. A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C Material y m todos Muestra Secuenciaci n An lisis

  9. Material y mtodos: Muestra ? ? ? II I ? III IV TBP tipo I con criterios DSM IV-TR MINI INTERNATIONAL NEUROPSYCHIATRIC INTERVIEW, versi n en espa ol 5.0

  10. Material y mtodos: Secuenciacin

  11. http://2.bp.blogspot.com/-ftm5pFomSMs/UJi4Tzd_fQI/AAAAAAAAA9Q/UOQKL7QU4P0/s1600/analisis+de+sangre.jpeghttp://2.bp.blogspot.com/-ftm5pFomSMs/UJi4Tzd_fQI/AAAAAAAAA9Q/UOQKL7QU4P0/s1600/analisis+de+sangre.jpeg SECUENCIACI N EX MICA (Otogenetics. Inc) Muestra de sangre http://blog.neo-st.com/wp-content/uploads/2013/04/log stica-tienda-en-internet.jpg Captura de reas de inter s (SeqCap EZ Exome de Nimblegen V2.0) Extracci n ADN (QIAamp DNA Blood Maxi Kit) Control calidad

  12. MICROARRAY O HIBRIDACI N EN FASE S LIDA Fragmentaci n

  13. http://2.bp.blogspot.com/-ftm5pFomSMs/UJi4Tzd_fQI/AAAAAAAAA9Q/UOQKL7QU4P0/s1600/analisis+de+sangre.jpeghttp://2.bp.blogspot.com/-ftm5pFomSMs/UJi4Tzd_fQI/AAAAAAAAA9Q/UOQKL7QU4P0/s1600/analisis+de+sangre.jpeg SECUENCIACI N EX MICA (Otogenetics. Inc) Muestra de sangre http://blog.neo-st.com/wp-content/uploads/2013/04/log stica-tienda-en-internet.jpg Captura de reas de inter s (SeqCap EZ Exome de Nimblegen V2.0) Extracci n ADN (QIAamp DNA Blood Maxi Kit) Amplificaci n Control calidad

  14. Fragmentos ADN molde AMPLIFICACI N EN FASE S LIDA Adaptador Hibridaci n Cebadores

  15. http://2.bp.blogspot.com/-ftm5pFomSMs/UJi4Tzd_fQI/AAAAAAAAA9Q/UOQKL7QU4P0/s1600/analisis+de+sangre.jpeghttp://2.bp.blogspot.com/-ftm5pFomSMs/UJi4Tzd_fQI/AAAAAAAAA9Q/UOQKL7QU4P0/s1600/analisis+de+sangre.jpeg SECUENCIACI N EX MICA (Otogenetics. Inc) Muestra de sangre http://blog.neo-st.com/wp-content/uploads/2013/04/log stica-tienda-en-internet.jpg Captura de reas de inter s (SeqCap EZ Exome de Nimblegen V2.0) Extracci n ADN (QIAamp DNA Blood Maxi Kit) Amplificaci n Control calidad Secuenciaci n (plataforma HiSeq2000 de Illumina)

  16. TERMINACIN REVERSIBLE C CLICA CON 4 COLORES i

  17. Material y mtodos: Anlisis Alineaci n (BWA) Secuenciaci n SAM FastQ Transformaci n (Picard) Valoraci n de la calidad de los datos (FastQC) BAM Localizaci n de variantes (GATK) Calidad de las variantes Filtrado O ___ O ____ O____ O ____ O ___ O____ O ____ O ____ O ____ O ____ O ____ O ___ O ____ O____ O ____ O ___ O____ O ____ O ____ O ____ O- ___ VCF (GATK) (ANNOVAR y KGGSeq)

  18. AATATGCGATGCCCGATTTACGCGTCGGGGATCAAAGACCCAATTAATATGGCGCATGACTAAACAGTAACGGTTTCAGATACATTTAGAGGACTCCTCTCCCTGCAATATGCGATGCCCGATTTACGCGTCGGGGATCAAAGACCCAATTAATATGGCGCATGACTAAACAGTAACGGTTTCAGATACATTTAGAGGACTCCTCTCCCTGC hg19 ATATGCGATG AATATGC GCGTCGGGGATCAA GATTTACGCGT ACTCCTCTCCCTGC GACTAAACAGTAACGGT ATGCCCGATTTACGC ATTAATATGGCGC AGAGGACTCCTCTC CGCATGACTAAACAG GGGATCAAAGACCCA TAGAGGACTCCTCT AGTAACGGTTTCAG CATTTAGAGGA AAAGACCCAAT ACATTTAGAGG CGGTTTCAGATACATT ATATGGCGCATGA TTCAGATACATT TCGGGGATCAAAG GACCCAATTAAT TAATATGGCGCATGACT GCGATGCCCGAT TAAACAGTAAC

  19. AATATGCGATGCCCGATTTACGCGTCGGGGATCAAAGACCCAATTAATATGGCGCATGACTAAACAGTAACGGTTTCAGATACATTTAGAGGACTCCTCTCCCTGCAATATGCGATGCCCGATTTACGCGTCGGGGATCAAAGACCCAATTAATATGGCGCATGACTAAACAGTAACGGTTTCAGATACATTTAGAGGACTCCTCTCCCTGC hg19 AATATGC ATATGCGATG GCGATGCCCGAT GATTTACGCGT GCGTCGGGGATCAA ATGCCCGATTTACGC AAAGACCCAAT TCGGGGATCAAAG ATTAATATGGCGC GACCCAATTAAT CGCATGACTAAACAG GGGATCAAAGACCCA ATATGGCGCATGA TAATATGGCGCATGACT GACTAAACAGTAACGGT AGTAACGGTTTCAG TAAACAGTAAC TTCAGATACATT ACATTTAGAGG CGGTTTCAGATACATT CATTTAGAGGA TAGAGGACTCCTCT AGAGGACTCCTCTC ACTCCTCTCCCTGC

  20. Material y mtodos: Anlisis Alineaci n (BWA) Secuenciaci n SAM FastQ Transformaci n (Picard) BAM Localizaci n de variantes (GATK) Mapeo y realineamiento. Recalibraci n calidad lecturas (EE por base). Calidad de las variantes Localizaci n variantes Filtrado O ___ O ____ O____ O ____ O ___ O____ O ____ O ____ O ____ O ____ O ____ O ___ O ____ O____ O ____ O ___ O____ O ____ O ____ O ____ O- ___ VCF (GATK) (ANNOVAR y KGGSeq)

  21. AATATGCGATGCCCGATTTACGCGTCGGGGATCAAAGACCCAATTAATATGGCGCATGACTAAACAGTAACGGTTTCAGATACATTTAGAGGACTCCTCTCCCTGCAATATGCGATGCCCGATTTACGCGTCGGGGATCAAAGACCCAATTAATATGGCGCATGACTAAACAGTAACGGTTTCAGATACATTTAGAGGACTCCTCTCCCTGC hg19 AATTTGC ATTTGCGATG GCGATGCCCGAT GATTTACGCGT GCGTCGGGGGGGATCAA ATGCCCGATTTACGC AAAGACCCAAT TCGGGGGGGATCAAAG ATTAATATGGCGC GACCCAATTAAT CGCATGACTA CAG GGGATCAAAGACCCA ATATGGCGCATGA TAATATGGCGCATGACT GACTA CAGTAACGGT AGTAACGGTTTCAG TA CAGTAAC TTCAGATACATT ACATTTAGAGG CGGTTTCAGATACATT CATTTAGAGGA TAGAGGACTCCTCT AGAGGACTCCTCTC ACTCCTCTCCCTGC

  22. Material y mtodos: Anlisis Alineaci n (BWA) Secuenciaci n SAM FastQ Transformaci n (Picard) Etiquetas: SnpCluster HARD_TO_VALIDATE LowCoverage VeryLowQual y LowQual StrandBias PASS BAM Localizaci n de variantes (GATK) Calidad de las variantes Filtrado O ___ O ____ O____ O ____ O ___ O____ O ____ O ____ O ____ O ____ O ____ O ___ O ____ O____ O ____ O ___ O____ O ____ O ____ O ____ O- ___ VCF (GATK) (ANNOVAR y KGGSeq)

  23. Material y mtodos: Anlisis

  24. Material y mtodos: Anlisis Alineaci n (BWA) Secuenciaci n SAM FastQ Transformaci n (Picard) Frecuencia bases datos: <0.0005 Funci n: descarta sin nimas Predicci n: AVSIFT < 0.05 y PolyPhen 0.95-1 Eliminaci n Seg Dup y selecci n PASS Comparaci n 3 exomas BAM Localizaci n de variantes (GATK) Calidad de las variantes (GATK) Confirmaci n (Sanger) Otros: heterocigosis, expresi n SNC, no presente en nuestra base datos Visualizaci n (IGV) Filtrado O ___ O ____ O____ O ____ O ___ O____ O ____ O ____ O ____ O ____ O ____ O ___ O ____ O____ O ____ O ___ O____ O ____ O ____ O ____ O- ___ VCF (ANNOVAR y KGGSeq)

  25. A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A A C T T T C C G A A T G C G ANd9GcTRpMbGkernu5b-Mjzyqu7_jby1Gf_1Aax1DIcMoUFK5dftrWUy18TYIZmv A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G USP29 A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C Resultados Anotaci n ANNOVAR Anotaci n KGGSeq Genes: PER3 ANKRD31 TMEM155

  26. Resultados: ANNOVAR Sujeto II 23843 Sujeto III 23283 Sujeto IV 23791 Filtros calidad, funci n, frecuencia y predicci n. 179 179 198 Mutaciones presentes en los 3 sujetos 63 Filtro manual PER3 USP29

  27. Resultados: KGGSeq Gen Caracter sticas variante Tipo de variante SIFT score Polyphen2 score PER3 exon3:c.A347G:p.E116G Missense SNP 0 0,99 TMEM155 exon5:c.C100T:p.Q34* Ganancia cod n parada 0 NaN ANKRD31 exon7:c.?755del-TGA:p.N253* Delecci n 0 0 USP29 exon4:c.T861del-C:p.F287 Delecci n con cambio tripletes lectura 0 0

  28. Resultados PER3 ANKRD31 TMEM155 USP29

  29. Gen PER3 Gen PERIOD3 (PER3). Chr1. SNP no sin nima. A por G en 7846853. Ex n 3. Codifica prote na PER3. Reloj circadiano.

  30. CRY PER1 CRY PER3 PER2 BMAL1 BMAL1 CLK CLK CRY CRY NPAS2 CLK PER1 BMAL1 PER1 PER2 RORA RORA Rev-Erb DEC PER3 PER2 Rev-Erb PER3 DEC CCGs kinasa Inhibici n Activaci n Procesos biol gicos r tmicos DEGRADACI N EN EL PROTEOSOMA

  31. Gen ANKRD31 Gen Ankyrin repeat domain-containing protein 31 (ANKRD31). Chr5. Delecci n de 3 bases (TCA) en posici n 74491715. Ex n 7. Prote na de funci n desconocida.

  32. Gen ANKRD31 Gen Ankyrin repeat domain-containing protein 31 (ANKRD31). Chr5. Delecci n de 3 bases (TCA) en posici n 74491715. Ex n 7. Prote na truncada (no funcional). Ensembl UCSC genome browser Ensembl

  33. Gen TMEM155 Gen Transmembrane protein 155 (TMEM155). Chr 4. SNP no sin nima. A por G en 122682805. Ex n 5. Cod n de parada. Prote na de funci n desconocida.

  34. Gen USP29 Gen UbiquitinSpecific Peptidase 29 (USP29). Chr19. Delecci n con cambio en los tripletes de lectura. P rdida de C en la posici n 57640904 . Ex n 4. Prote na USP29. Procesos de ubiquitinizaci n. Fen meno imprinting

  35. Resultados PER3 ANKRD31 TMEM155 USP29

  36. A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C Conclusiones

  37. A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C Conclusiones 1) La secuenciaci n de exoma completo se dibuja como una herramienta til para el estudio de las enfermedades de herencia compleja, lo que abre una nueva v a de investigaci n para aclarar las bases gen ticas de las enfermedades psiqui tricas.

  38. A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C Conclusiones 2) Los resultados de este estudio apoyan la hip tesis de que una parte de la heredabilidad del trastorno bipolar se puede explicar a trav s de mutaciones de escasa frecuencia y alta penetrancia, heredadas o de novo.

  39. A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G mutaciones al tiempo. A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C Conclusiones 3) El trastorno bipolar de herencia autos mica dominante presente en la familia de estudio est probablemente relacionado con la mutaci n del gen PERIOD3, aunque no puede descartarse que la responsable sea la mutaci n del gen USP29 o que sea necesaria la presencia de ambas

  40. A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C Conclusiones 4) El hecho de que una de las dos mutaciones candidatas se sit e en el gen PERIOD3, siendo este un gen se alado como candidato en algunos estudios de trastorno bipolar, sustentar a las teor as que relacionan esta enfermedad con una alteraci n en los ritmos circadianos.

  41. A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C A A C T T T C C G A A T G C G A C A T T G C G A A G C T C C T G T G T A G A G G A A C A T C C C G G A T G C C G T A T T G A A A T T A A T A G C G G C G G C C G G C G T A T T C G A C A G C A G C A G G T A T A C

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