Epigenetic Mechanisms and Factors in Dementia

Study the influence of environmental factors on genome through epigenetic mechanisms, exploring new paths in epigenetics for biomarkers and therapies. Discover how histone modifications, DNA methylation, and chromatin structure changes affect phenotype and genotype expression.

• Epigenetics
• Dementia
• Histone Modifications
• DNA Methylation
• Chromatin Structure

bmanz Follow

Uploaded on Apr 28, 2025 | 0 Views

Download Presentation

Please find below an Image/Link to download the presentation.

The content on the website is provided AS IS for your information and personal use only. It may not be sold, licensed, or shared on other websites without obtaining consent from the author.If you encounter any issues during the download, it is possible that the publisher has removed the file from their server.

You are allowed to download the files provided on this website for personal or commercial use, subject to the condition that they are used lawfully. All files are the property of their respective owners.

The content on the website is provided AS IS for your information and personal use only. It may not be sold, licensed, or shared on other websites without obtaining consent from the author.

Presentation Transcript

1. Epigenetick mechanismy a faktory u st rnut a u demenc Pavel Ressner Neurologick klinika, FN Ostrava

2. vod Nejsem genetik, ale neurolog Zaujalo m toto t ma, t ma ovlivn n ten genomu prost ed m a mo n reverzibilita epigenetick ch mechanizm Studiem jsem zjistil, jak je to pekeln slo it M j refer t je pouze exkurz do problematiky, kter se jev ir , ne v okam iku na za tku studia . P edkl d m pokus o srozumiteln nast n n nov mo n cesty vn m n epigenetiky, cesty hled n nov ch biomarker a terapie.

3. Dogma genetiky (podle: Raven P.H., Johnson G.B.: Biology, 3rd Ed., Mosby, London, 1992) (http://ciselniky.dasta.mzcr.cz/hypertext/200620/hypertext/GOAAA.htm)

4. Dogma genetiky Od 80- ch let naru eno objevem mechanism epigenetiky

5. Epigenetick mechanizmy ovlivuj fenotyp ani by mnily genotyp Vliv prost ed ovliv uje ten genomu prost ednictv m epigenetick ch mechanizm . Epigenetick mechanizmy na ad rovn - p ed transkripc i po transkripci - p ed translac i po translaci - jsou d le it p i mofrogenezi a diferenciaci bun k Epigenetick mechanismy modifikace histon , metylace DNA, zm ny v struktu e chromatinu

6. Histony Histony jsou bazick proteiny, nebo obsahuj hodn argininu a lysinu. (H1, H2A, H2B, H3, H4) Histonov oktamer = po dvou molekul ch H2A, H2B, H3 a H4 a spolu s navinutou DNA tvo nukleozom o pr m ru 10 nm Modifikace histon = = ovlivn n aktivity genu, (Transkripce genu) ( T PEK, Stanislav. Stru n biochemie : Uchov n a exprese genetick informace. 1. vyd n . Medprint, 1998. https://www.wikiskripta.eu/w/Histon Snustad DP, Simmons MJ, Genetika, 2. vyd n , Brno, 2017.)

7. Modifikace histon zmna transkripn aktivity gen de/acetylace, de/metylace, de/fosforylace, a dal zm ny de/fosforylace H1 de/kondenzace chromozomu Acetylace histon (nukleosomov ho j dra) v transkrip n aktivn m chromatinu uvoln n vazby s DNA zru en m pozitivn ho n boje histon acetylac transkrip n aktivita Deacetylace histon zv en pozitivn ho n boje, k t sn vazb s DNA v inaktivn m chromatinu transkrip n aktivity (histon acetyltransfer zy (HAT) koaktiv tor transkripce, histon deacetyl zy (HDAC) korepresor genov exprese)

8. Modifikace histon zmna transkripn aktivity gen Modifikace histon epigenetick regula n mechanismus - uplatn n v norm ln ch i patologick ch bun n ch procesech Posttransla n zm ny histon ur uj c pro specifick zm ny chromatinu spojen s regulac genov aktivity histonov k d DNA metylace a modifikace histon , struktura chromatinu a dal zm ny, kter ovliv uj genovou expresi beze zm ny v prim rn struktu e DNA = epigenetick mechanizmy

9. Metylace DNA Role v diferenciaci, X inaktivaci, imprintingu, pod l na struktu e chromatinu, k supresi parazitick DNA Metylace t m v lu n cytosin v pozici 5 v dinukleotidu CpG CpG vysoce akumulovan v promotorech gen (v 60%) Nemetylov ny u aktivn ch gen , zde se v transkrip n faktory metylace = inaktivace gen Metylace CpG = br n vazb transkrip n ch faktor nebo umo n vazbu inhibi n ch komplex s histon deacetyl zami p estavba chromatinu do inaktivn podoby Poruchy metylace role v onkogenezi a st rnut

10. Poruchy metylace DNA Glob ln hypometylace genomu spojen s malign mi procesy - hypometylace hl. repetitivn ch sekvenc - aktivace imprintovan ch protoonkogen - genomov nestabilita ( mutace, chromozom ln aberace) Hypermetylace n kter ch gen CpG promotor tumor supresorov ch gen , repara n ch gen - jejich inaktivace Metylace zprost edkovan DNMT (DNA metyl transfer zy) St rnut glob ln hypometylace a gen specifick hypermetylace co je i souvislost s n dory ve vy m v ku ... co m e m t souvislost s genez neurodegenrativn ch onemocn n

11. Dal epigenetick mechanizmy non-coding RNA mitochondri ln DNA

12. Epigenetick mechanizmy, histony, regulace aktivity genu https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/dd/Epigenetic_mechanisms.jpg

13. Modifikace histon acetylace (zdroj Autor: KShaw KKowalec Own work, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=13353601) Acetylace (1. dek) a deacetylace (2. dek) histon PDX1 (pancreatic and duodenal homeobox 1, insulin promoter factor 1) je z kladn m transkrip n faktor pro spr vn v voj a funkci beta bun k pankreatu. patn v iva matky je spojena s intrauterinn r stovou retardac (IUGR) a n zkou porodn hmotnost , m e m t za n sledek sn enou expresi PDX1 prost ednictv m sn en acetylace histon na proxim ln m promotoru PDX1. Sn en exprese PDX1 m e v st k nespr vn tvorb beta-bun k a riziko diabetu 2. typu u potomk .

14. Epigenetika jako most mezi signly z prosted a odpovd genomu b hem asn ch stadi ivota ale i b hem st rnut . Vlivy z prost ed mohou m nit expresi specifick ch oblast genomu skrze epigenetick fenom ny a zvy ovat pravd podobnost vzniku choroby v budouc m ivot

15. Epigenetika jako most. Embryon ln v voj obdob velk ho vlivu epigenetick m mechanism m d ky vysok etnosti bun n replikace Postnat ln obdob i zde spojen prost ed -epigenom prost ed = dieta, toxiny, ivotn stres, Teorie Latent Early Life Associated Regulation - -serie kritick ch ud lost akumulovan ch za dlouhou dobu, od gestace po vy v k, m e akumulovat epigenetick markery, kter modifikuj expresi a pravd podobnost exprese ur it ch gen Dieta pravd podobn nejl pe prostudovanou oblast (Athanasopoulos et al.2016)

16. Dieta kalorick restrikce pklad zevnho stimulu ovliv uj c ho epigenom a fenotyp st rnut a) aktivace Histon-deacetyl zy (HDAC) - protein Sirtuin 1 (SIRT 1) - aktivace SIRT 1 aktivity gen spojen ch s procesy z n tu aktivta SIRT 1 (rodina histon-deacetyl z) je z visl na NAD+ (nicotinamidadenindinukleotid) NAD+ hladiny klesaj se st rnut m, modulace dostupnosti NAD+ m e m t vliv na procesy st rnut . (Zimer 2018; Delgado-Morales et al. 2017; Cant et al 2015; Chouliaras et al 2012)

17. Dieta kalorick restrikce pklad zevnho stimulu ovliv uj c ho epigenom a fenotyp st rnut b) asociace s zm nami hladin 5-methylcytosin a DNMT3 (DNA-methyl transfer za) aktivity v hippokampu my ch model st rnut . c) Vysok nutri n p jem navozuje procesy CpG metylace jakou u st rnouc ch hepat ln ch bb. (Zimmer 2018; Delgado-Morales et al. 2017; Cant et al 2015; Chouliaras et al 2012; Athanasopoulos et al 2016)

18. Stres Zkracov n telomer Stres indukuje zm ny v CpG metylaci v genech jako jsou glukokortiod-stres-response-mediators geny Gukokortikoidy vyv j dv komplemet rn akce - sn en exprese DNMT1 v neuronech - up-regulace exprese DNA demetylas TET skupiny

19. Dal vlivy prosted. Cvi en - hladin histon deacetylas HDAC4 a HDAC5 a acetylovan ch histon H3K36 ve svalech a mozku po cvi en - zm ny v metylaci promotoru genu neurotrofn ho faktoru BNDF Tab k - metylace CpG n kter ch gen asociovan ch s bun nou homeost zou - H4K16Ac a H3K27Me3 Alkohol inhibice methionin syntasy a hladin S-adenosinmethoninu je asociov na s hypometylac LINE sekvenc (McGee et al 2013; Abel et al 2013; Zellinger et al 2013; Delgado-Morales et al 2017)

20. Epigenetika jako mosta k potomkm Potomstvo matek exponovan ch Holandsk mu hladomoru 1944- 1945 m ly signifikantn zv en riziko n kolika nemoc v etn schizofrenie Potomstvo matek s B12 a ac. folicum deficitem zv en riziko defekt myelinizace Expozice tab ku, alkoholu, stresu, infekci jako riziko neurologick ch onemocn n u potomk (Zimmer 2018; Delgado-Morales et al, Clinical Epigenetics, 2017; L vblad et al.1997; Rachdaoui,Sarkar: Transgenerational epigenetics and brain disorders, 2014)

21. Epigenetick deregulace u neurodegenerativnch onemocn n : Alzheimerova nemoc jako model Studie prokazuj c specifick epigenetick signatury pro AD a n kter geny regulovan cestou epigenetick regulace DNA metylace u AD (DeJager et al 2014; Lunnon et al 2014; Sancherz-Mut et al 2016; Delgado-Morales et al 2017) - Vyhled van geny - - hraj c roli v patofyziologii vzniku demenc mo n terapeutick c le a vyu it v terapii. - geny zm n n jako biomarkery asn ho i preklinick ho posti en . Mnoh geny se zvy uj c se hypo/hypermetylac b hem st rnut , ale akcelerov no u AD (Sanchez-mut et al 2016; Delgado-Morales 2017)

22. Zmny v metylaci DNA zjitn u AD

23. Zmny v metylaci DNA zjitn u AD (Sanchez-Mut et G ff, 2015)

24. Zmny v genech se zmnnou acetylac histon u AD (Sanchez-Mut et G ff 2015)

25. Epigenetick deregulace u neurodegenerativnch onemocn n : Alzheimerova nemoc jako model Exprese APP genu (amyloid precursor protein) regulov n p es mnohotnou methylaci oblast s CpG v promoteru - hypomethylace pops na v asociaci s v skytem AD nad 70 let v ku (West et al 1995; Toghi et al 1999; Delgado-Moralex 2017, Maloney 2016, Millan 2014) Gen BACE1 (beta sekret za 1) (zodpov dn za kodov n enzymu s n slednou vadnou cestou metabolizace APP na toxickou A v souvislosti s AD byly nalezeny hypometyla n stavy promoteru genu BACE1 (Iwata et al 2014; Delgado-Morales et al 2017; Butler et al 2016)

26. Epigenetick deregulace u neurodegenerativnch onemocn n : Alzheimerova nemoc jako model A s m je epigenetick modul tor indukuj c glob ln DNA hypometylaci a specifickou hypermetylaci Neprilysinu (zn m rovn jako MME, membrane metallo-endopeptidase, NEP, neutral endopeptidase) enzym asociovan s jeho degradac (MME m i vztah k ad hematologick ch malignit) Tau protein regulov n epigeneticky, downregulace genu DUSP22 fosfat zy defosforyluj c abnorm ln tau hypermetylace promoteru (Sanchez-Mut et al 2014; Chen et al 2009; in Delgado-Morales et al 2017)

27. Geny jako biomarker u AD SORBS3 gen - protein Vinexin - astn c se proces stavby cytoskeletu, - hypermethylovan promoter genu, co je obvykl b hem st rnut , ale je akcelerov no u AD NF-kB gen - hypomethylace - proz n tliv , aktivovan p i AD Promoter genu pro cyklooxygenazu-2 (COX-2) - - hypometylace promoteru genu u AD, souvislost s mo n mi z n tliv mi procesy u AD (Sanchez-Mut et al 2013; Delgado-Moralex et al 2017; Sigund et al 2002)

28. Geny jako biomarker u AD Hypermethylace promoteru genu pro BNDF (brain neurotrophic derived factor) ve front ln m kortexu Hypermethylace promoteru CREB (cAMP response element binding protein) v neuronech front ln ho kortexu - oba tyto geny jsou pova ov ny za kritick pro neuron ln p e it Gen ANK1 - Ankyrin1, vztah k membr nov m struktur m a cytoskeletu, gen v hypermetylovan m stavu v neuronech kortexu pacient s AD, korelace s asn mi stadii AD (Rao et al 2012; Gu et al 2013; Lipsky et al 2007; Delgado-Moralex et al 2017; De Jager et al 2014)

29. AD pharmacoepigenomika Epigenetick zm ny u AD se jev jako vhodn c le pro terapeutick intervence Jedny z nejl pe prostudovan ch mechanism jsou zm ny histon - acetylace (histon acetylransferasy HATs a deacetylasy HDACs) - metylace (histone methyltransferazy HMT a demethylasy HDMTs)

30. AD pharmacoepigenomika Indukce acetylace histon cestou inhibice HDACs jako kandid t pro terapii AD (Fischer et al. 2010) Jedna z prvn ch studi pro potenci ln roli HDACi nespecifick HDACi sodium butyr t v AD my m modelu (CK-p25 my ) (ji Fischer et al 2005) Zv en exprese HDAC2 u AD v oblastech hippokamp ln arey CA1 a entorhin ln ho kortexu znovuo ivila ideu HDACi (Delgado-Morales et al 2017)

31. AD pharmacoepigenomika Studie s molekulami se sledovan m efektem typu HDACi - TSA(trichostatin) H4 acetylaci v kortexu - Valpro t inhibice HDAC1 redukce mno stv A plak v hippokampu v APP modelu (PDAPP) (Su et al 2004) - sodium phenylbutyrat my Tg2576 model chronick expozice cestou HDACi redukovala tau hyperfosforylaci (Ricobaraza et al 2009) - SAHA (suberoylanilide hydroxam t) efekt HDACi, stude na transgenn ch my ch modelech s redukc A (Delgado-Morales et al 2017)

32. Dal mechanismy modifikace histon.a de/acetylace prob haj i mimo histony ..ukazuj na to, e nejen acetylace a metylace hraj d le itou roli v epigenetice a nejen HDACi jsou cestou modifikace histon -- -- ADP-ribosylace, ubiquitylace, sumoylace, crotonylace, propionylace .. a ka d tento jev m svou sadu enzym a studie HDACi m ou b t inerpretov ny i jako efekt mimo proces acetylace histon Nutno kriticky hodnotit studie v sv tle specifick aktivity HDACi, ale v potenci ln ch rol ch non-histonov ch substr t c lov ch HDAC. (Sanchez-Mut et Gr ff 2015)

33. HDAC inhibitory a AD pouze epigenetick efekt? Benefit pod v n HDACi m e b t interpretov n jako ovlivn n acetylace histon , ale m e j t o mechanismus inhibice enzymu per se (jako takov ho), nejen histony ale i jin substr ty mohou b t acetylov ny a deacetylov ny. HDAC6 je zv en u AD pacient jeho delece u APPPS1 model my zlep kognittivn deficit u my , ale hlavn efekt je modifikace tubulinu cestou jeho acetylace SIRT1 se sni uje u AD a p i st rnut a jeho zv en m protektivn efekt ale hlavn cestou non-histonov ch substr t v etn PGC-1alfa, p53, TAU. (Sanchez-Mut et Gr ff 2015)

34. Zvr - Epigenetick mechanismy mohou b t vyu ity jako marker pro n kter neurodegenerativn onemocn n v etn Alzheimerovy nemoci - Jev se mo nost vyu t reverzibility t chto pochod terapeuticky - Spojitost s na m zp sobem ivota a potenci lem k v voji neurodegenerativn choroby - ijme zdrav , vyh bejme se toxin m chemick m i psychick m, odpo vejme, sp me dostate n dlouho a dob e, milujme koho milovat m me a m jme i sebe r di.

35. Zvr Jezme do polosyta a vyjdou n m dlouh l ta. Vesel mysl, p l zdrav . epigenetika a stres a deprese Hlad je nejlep kucha . epigenetika a strava a kalorick restrikce Jak otec, takov syn. epigenetika a p enos na potomky Komu se nelen , tomu se zelen . cvi en a acetylace histon Milujme bli n ho sv ho jako sebe sama Pln b ich, rozum tich. - epigenetika a strava V eho s m rou. epigenetika dlouhodob expozice noxe

36. Zvr Na e kniha ivota se te r zn . Naprost v t ina studi zkoumaj c epigenetick zm ny u AD je zalo en na korelac ch a nenahl nezbytn kauz ln souvislosti Hypotesa a model Latent Early Life Associated Regulation - - serie kritick ch ud lost akumulovan ch za dlouhou dobu, od gestace po vy v k, m e akumulovat epigenetick markery, kter modifikuj expresi a pravd podobnost exprese ur it ch gen , kter mohou akcelerovat i zah jit procesy vedouc k AD. zat m zaj mav potrava pro p em len (Sancher-Mut et Gr ff 2015)

37. Podkovn D kuji MUDr.R.Novobilsk mu a MSc.A.Ressnerov za trp livost p i pomoci p i revizi textu a oprav ch chyb v textu, v etn m ch hrub ch pravopisn ch chyb ..