Neutropenia and Anti-Infective Chemotherapy in Lille - April 24, 2025

DU dAntibiothrapie et de Chimioth rapie Anti Infectieuse et de Chimioth rapie Anti Infectieuse Lille, 24 Avril 2025 Neutrop nie f brile Dr S. Alfandari Infectiologue et Hygi niste, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du Sang, CHRU Lille www.gilar.org

Menu D finitions Epid miologie bact rienne Pronostic Principes de prise en charge Propositions th rapeutiques

Neutropnie Les grades OMS de neutrop nie Grade PNN (giga/L) 1 2 3 4 1,9-1,5 1,4-1 0,9-0,5 <0,5 L avis h matologique sur le risque < 500: + < 100: +++ Importance de la dur e de la neutrop nie : Neutrop nies courtes vs longues Dur e critique = 7 j

Neutropnie fbrile IDSA, CID 2002;34:730-51 Polynucl aires neutrophiles < 500 mm3 ou attendus < 500 Fi vre = temp rature orale >38 3 1 fois ou > 38 >= 1h 5 Bodey, Ann Int Med,1966;64:328-40 Toutes infections 4 Infections s v res 3 Bact ri mies 2 1 0 0 100 500 1000

Neutropnies de diverses origines Iatrog nes Chimioth rapie anti canc reuse Transplantation de CSH Agranulocytose m dicamenteuse, toxique Radiques Tumorales h mopathie, envahissement carcinog ne Infectieuses virale (CMV, EBV ), bact rienne (tuberculose, ), parasitaire (leishmaniose) Immunes Maladies autoimmunes SAM Carencielles B9, B12 Maladies h r ditaires

Frquence des pathologies concernes Institut national du cancer Chimioth rapie 360000 personnes/an Immunoth rapies et Inhibiteurs de m canismes oncog niques Radioth rapie 300000 personnes/an Leuc mies aigues 4300 en 2018 Greffes de CSH en 2022 1989 allogreffes et 2625 autogreffes (et 5495 greffes d organes solides avec possibilit de NF chez certaines) SPF 2019 Agence de la biom decine rapport 2022

Frquence des pisodes fbriles Neutrop nies f briles PMSI France 2018 12961 pisodes et 18093 s jours (1,4/pt) soit 7,3% des patients 6,3% pour tumeurs solides 12,9% pour h mopathies malignes Freyer RESP et al 2021/Bull Cancer 2016 Ovaire Prostate Gyn co ORL Vessie Colon Autres Os Dig Autre h mato LNH Sein Poumon 0 1000 2000 3000

Fivre au cours des neutropnies Cullen et al NEJM 2005 Bucaneve et al NEJM 2005 Akova et al CID 2005 Fr quent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles. Leuc mies/greffe: 70% des patients R p t Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 pisodes Leuc mies/greffe: 15% des patients Rarement document Tumeurs solides: 5-7% Leuc mies/greffe: 22-39% des infections

Complications NF Freyer RESP et al 2021 Li es l infection D faillance h modynamique, cardiaque, r nale Jusqu 25-30% en l absence de traitement Mortalit 9,8% de mortalit hospitali re 7,3 % h mopathies malignes 12,9% tumeurs solides Li es au cancer Retard dans le calendrier de chimio Poursuite avec une chimio sous optimale Doses r duites Mol cules 2 mechoix

Modles exprimentaux Animal neutrop nique: Infection plus fr quente Infection plus rapide Inoculums plus faibles Point de d part digestif (translocation) Peu de signes inflammatoires DC plus fr quent

Facteurs de risque pisode fbrile Comp tence immunologique de l h te Neutrop nie: profondeur et dur e Immunosuppresseurs Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Bisp cifiques CART Cortico des Anti rejet (allogreffe) GVH Irradiation corporelle totale Comorbidit s Alt ration des barri res Muqueuses : agents cytotoxiques: Mucite irradiation alt ration de la flore Dispositifs invasifs : cath ter

Quelle neutropnie fbrile ? Fi vre microbiologiquement document e Documentation microbiologique Fi vre cliniquement document e Signes cliniques/d imagerie voquant l atteinte d un site Fi vre d origine inconnue Les pr l vements ne poussent pas L examen clinique n oriente pas L imagerie est normale Autres causes possibles : Pathologie sous-jacente Transfusions Traitements EP

Les risques Pathog nes Bact rien BGN CG+ Autres Fongique Candida Aspergillus Autres fungi Virale Herpes viridae Virus respiratoires H patites Parasites Sites Bact ri mie sans foyer Pneumonie Cath ters Peau et tissus mous Digestif Mucite

Hmatologie Patients immunod prim s par maladie + traitement Episodes f briles fr quents Forte exposition aux antibiotiques Pression de s lection Changement de l cologie bact rienne Rapport CGP/BGN Niveaux de r sistances

Frquence pisodes fbriles Etude Italienne prospective, 19 centres 2007 /2008 Toutes h mopathies, hors greffe 869 NF/3197 patients: 58% de documentation Pathologie Patients FUO Bact rien Fongique IFI possibles TT/ volutivit Virus LNH 953 7% 5% LAM 861 30% 27% MM 410 4% 2% 0,2% LAL 205 11% 17% TE/Vaquez 204 0,5% 0,5% SMD 190 4% 2% LLC 172 3% 0% MH 138 5% 1% LMC 64 2% 0% Total 3197 386 331 1% 5% 0% 6% 1% 1% 0% 1% 1% 0% 0% 62 1% 3% 0% 2% 0% 1% 1% 3% 0% 48 0% 1% 0% 2% 0% 0% 1% 0% 0% 12 1% 0% 1% 1% 0% 0% 59 Pagano AH 2012

Infections et allogreffe Cohorte 759 allogreffe 1990-2009 USA Enfants/adolescents Srinivasan BBMT 2013 De J0 J30 ~8% bact ri mies

Ecologie variable BGN: 35 73% Pyo: 3 30% CG+: 14 69% Prise en compte ou pas de SCN sur 1 seule s rie Blennow BJH 2015

Le problme en France et en Europe cest bien le niveau de r sistance des BGN Enqu te 25 pays allo ET autoG Fev 14-mai 15 414 alloG: Pas de distinction phase aigue ou non Niveaux de r sistances tr s lev s FQ: 56% BL (FEP/CAZ/TZB): 59% Carba: 24% Moins fr quent en Europe Nord Ouest (dont la France) FQ: 36% BL (FEP/CAZ/TZB): 28% Carba: 5% Averbuch et al. CID 2017

Mortalit des infections bactriennes: Bact ri mies (Etudes EORTC) 21% en 1978 7% en 1994 Cannas Leuk Lymphoma 2012 Essai ALFA-9802: 459 pts 1999-2006 1,7% DC / 1369 NF Balkaran S. Th se Lille 2012 Bact ri mies MdS Lille 2011 4,5% DC infection J14 12% DC toutes causes J30 Maladie h matologique % LLC 12,5 My lome multiple 11,1 Lymphome 6,7 Autogreffe de CSH 5 Allogreffe de CSH 3,7 LA 2,9

Neutropnie: sepsis, choc et survie Etude r trospective r a St Louis 1998-2008 Comparaison 1998-2003 et 2004-2008 428 en SS/CS sur 637 admissions de neutrop niques IGS II: 59 vs 53 SOFA: 10 vs 9 H mopathies: 84% LA: 37,5 vs 35,2% Lymphome: 29,3 vs 36% My lome: 11,9 vs 7,4% Allogreffe 8,1 vs 10,2% Legrand, CCM 2012

Neutropnie: sepsis svre, choc et survie Mortalit R a: 40,1% H pital: 49,8% 6 mois: 63,3% Legrand, CCM 2012

Importance du suivi de donnes locales Bact ri mies h matologie, Lille: 2023 n = 225 Bacilles Gram n gatif Ent robact ries non BLSE 86 dont BLSE dont EPC Pseudomonas S BGN divers Cocci Gram positif SCN ( 2 s ries) Streptocoques Ent rocoques S. aureus dont SARM Pneumocoque Bacilles Gram positif Ana robies Candida Autres Nb % Donn es M Titecat, Bact riologie, Lille 53% 38 5 6 10 5 32% 15 8 6 3 <1 1 7 3 3 2 11 13 23 11 33 17 13 7 1 2 15 7 6 4

Prise en charge Antibioprophylaxie Hospitalisation ou ambulatoire IV ou per os Monoth rapie ou association Couverture ou non BGN BMR Couverture ou non SARM

Objectifs Le bon traitement au bon moment et avec la bonne dur e Minimiser: L chec clinique La toxicit La s lection de r sistances

Antibioprophylaxie

Vignette 1 Patiente de 25 ans Allogreffe de cellules souches h matopo tiques Donneur apparent Conditionnement my loablatif Chimioth rapie Irradiation corporelle totale

Question Pensez vous que cette patiente devrait recevoir une prophylaxie antibact rienne ? A. Fluoroquinolone B. D contamination digestive non absorbable C. Oracilline D. Cotrimoxazole E. Aucune

Prophylaxies: recommandations Tomblyn. BBMT 2009 Freifeld . CID 2011 Flowers. JCO 2013 Flowers. JCO 2018 ASBMT 2009, IDSA 2010, ASCO 2013 ASCO/IDSA 2018: FQ recommand e/ neutrop nies longues BI Diminution HC BGN mais pas mortalit Implique obligatoirement de mettre en place une strat gie de d pistage des r sistances des BGN aux FQ (BII) Averbuch. Haematologica 2013 EBMT Handbook 2019 Mikulska et al J Infect 2018 Risques BGN FQ-R, autres pathog nes: SARM, BLSE, C. difficile Perte d une classe pour le traitement probabiliste A adapter l cologie locale: pas si haut % de r sistance

Antibioprophylaxie par lvofloxacine (ABPL) Patients pr prise de greffe Comparaison centre avec ou sans ABPL associ risque accru de bact ri mie BGN (significatif en univari ) Patients pr prise de greffe ABPL avec/sans Plus de HC BGN sans (15vs34, p=0,003) Pas de diff rence mortalit (~5%) Moins de r sistances pip/taz (71vs30), FQ (49vs10) et carba (95vs50) sans Etude Br silienne 310 greffes dont 21% allo, 2016-2018 (avec) vs 2019 (sans) ABPL Plus de bact ri mies apr s (14 vs 37%; OR 3,7 [2,0-7,1]) Moins de r sistance des BGN apr s 60 vs 17% Moindre mortalit j30 (27 vs 3%; OR 0,23 [0,06-0,95]) Averbush et al, J Infect 2020 Clerici et al, Blood advances 2023 Guimar es Antibiotics 2022

Antibioprophylaxie neutropnie en France Controvers e, et assez peu utilis e Probablement en lien avec niveau de r sistance aux FQ Cit e par une RFE r cente Prise en charge du neutrop nique en r animation (SRLF+GFRUP/SFAR/SFH/SF2H/SPILF) Une prophylaxie antibact rienne ne doit probablement pas tre employ chez un patient neutrop nique de r animation (grade 2-, accord fort) Schnell AIC 2016

Dcontamination digestive Lewalle et al, Bull Cancer 2019 Non recommand par SFGM-TC Cit e comme valuer au cas par cas par EBMT (Handbook2019) Non recommand pour d colonisation EPC Revue ECIL 2024 11 tudes sur d conta m dicamenteuse: pas d efficacit Signal en faveur d une efficacit de la TMF sur la r duction du risque de bact ri mie BMR chez les porteurs Averbush et al, Dia ECIL 2024

PEC neutropnie fbrile La Ville L h pital

Vignette 2 Patiente de 72 ans LLC 3 mecure Rituximab-Fludarabine-Cyclophosphamide A eu un pisode f brile apr s sa 1 recure trait en ambulatoire par augmentin, il y a 2 mois Appelle pour signaler nouvel pisode f brile

Question Vous: A. Lui envoyez une ordonnance d augmentin B. La faite venir en cs ou HdJ pour valuation et si bonne tol rance, RAD avec augmentin C. La prenez en hospitalisation pour un TT par c fotaxime IV

Questions se poser en ville Hospitaliser ou gestion ambulatoire? En fonction du terrain : Comorbidit s Type de pathologie Dur e aplasie attendue Allergies 1er pisode ou r cidive? En fonction du tableau clinique : valuation des signes de gravit Si gestion en ville quel ATB? Evaluation?

Evaluation du risque Score MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer scoring system < 60 ans: Ambulatoire Pas/peu de symptomes de NF Symptomes mod r s de NF Pas d hypoTA (>90mmHg) Pas de deshydratation Pas de BPCO Pas d infection fongique ant rieure Score 21 = faible risque de complication VVP 94% 2 3 5 3 5 3 4 4 Klastersky. JCO 2000

Patients bas risque Bas risque: (A2) Neutrop nie <7j, peu ou pas de comorbidit s Score MASCC 21 (B1) Haut risque (A2) Neutrop nie attendue longue > 7j et profonde (100PN) Et/ou comorbidit s significatives (hypoTA, alt ration neuro ) Score MASCC < 20 (B1) TT oral ? Initiation h pital Si OK, poursuite domicile A1: Amox clav + cipro A1 Si prophylaxie FQ: Pas de FQ en probabiliste A3 Corolaire: Implicitement, pas de TT ambulatoire Si prophylaxie FQ Si TT r cent (dans les 6 mois) avec FQ Flowers recos ASCO JCO 2013 Freifeld recos IDSA CID 2011

Type de pathologie Aplasie + longue et profonde - immunosuppresseurs Allogreff Leuc mie aigue Discussion h mato OBLIGATOIRE +/- Hospitalisation Aplasie dur e courte, peu profonde Lymphome My lome proche Tumeur solide SMD Ambulatoire Diapo C Berthon, Mds Lille

Recherche signes de gravit Marbrures Hypo TA (hors antiHT) FR > 22 Confusion Oligurie Autre signe de d faillance d organe foyer infectieux Pulmonaire ORL (bouche avec mucite) Cutan (catheter, p rin ) Urinaire Neurologique La fi vre est souvent le seul sympt me Selon terrain et signes de gravit : ambulatoire ou hospitalisation

Quel bilan en ville ? En ville PCR triplex ECBU? H moc? Antig nurie? H pital NFS-cr at-BH H mocultures: 1 VP et 1 KT Rx ou plut t scan thorax si signes respi Marqueurs fongiques Microbio selon clinique (copro, clostri, EPS, antig nuries, ECBC, ELROP, LBA, PCR multiplex, ) Si signes de gravit : GDS, lactates Selon le cas: taux s rique AF Scan tho Peu d ATB possibles Evaluation max h48 Education patient /famille Adapt de Freifeld et al recos IDSA CID 2011

Oral ou IV: que des vieilles tudes, avec peu de BMR Kern, CID 2006

Evaluation Si toujours f brile 48h/ 72h ATB HOSPITALISATION Education patient et famille sur signes de gravit : Marbrures, oligurie, d shydratation, troubles neurologiques Peut on autoriser anti pyr tiques? Oui si pas de prise syst matique et contr le temp rature avant prise et apr s d but antibiotiques NON si mauvaise compr hension du patient et famille Diapo C Berthon, Mds Lille

Est-ce que ca marche dans la vraie vie ? Etude prospective urgences IGR tumeurs solides et NF Gr 1: MASCC 21, pas de foyer, entourage domicile Retour domicile et AUG/CIP Gr 2: MASCC <21 ou anomalies clinique ou biologique Haut risque: signes de gravit Hospitalisation et ATB IV (TZB ou FEP) Bas risque: anomalies de gravit mineure Hospitalisation et AUG/CIP (51%) ou CRO (49%) Borget Bull Cancer 2014E

Est-ce que ca marche dans la vraie vie ? 137 pisodes inclus 26 ambulatoires: 0 complication ou hospitalisations 37 hospitalis s haut risque : DMS 7,7J 6 (16%) complications dont 1 d c s et 4 choc septiques 74 hospitalis s bas risque : DMS 4,5J 0 complication ou re hospitalisation apr s sortie 9 (12%) modification ATB ent rocoque (2), pyo (1), SCNMR (1), ICD (1), persistance fi vre (3) Borget Bull Cancer 2014E

La FQ sert elle quelque chose ? PHRC 2024 accept (CH Versailles, Dr Flateau) Augmentin (3g/7j) vs augmentin + cipro Essai randomis de non inf riorit Neutrop nie attendue <7j Lymphomes SMD LA en TT non intensif D but imminent

A lhpital Patients haut risque

Vignette 3 Patient de 45 ans ATCD: Tabac 30 PA Cellulite faciale en 2014 - S jour en r animation Portage digestif K. pneumoniae BLSE d couvert pendant le s jour en r animation LAM avec -5/del(5q) Chimioth rapie d induction Aplasie attendue > 3 semaines Hospitalisation en h matologie Secteur prot g avec traitement d air. D pistage d entr e de BMR n gatif

Question A j7 de neutrop nie, 1 pisode f brile Pas de signe de gravit Aucun point d appel clinique (un KT central propre) Quel(s) traitement(s) antibiotique mettez vous en route ? A. C f pime B. Imip n me C. Pip racilline-tazobactam D. Amikacine E. Vancomycine

Choix ATB: la vraie vie de la neutropnie f brile R f rence historique: association -lactamine + aminoside Nombreux essais th rapeutiques Pas de sup riorit C3G/Ur idop nicilline/p n mes Choix de la b talactamine d pendant ATCD personnels: ATB/BMR Epid miologie r sistances locales B n fice individuel/collectif Traitement antibiotique urgent Unit s forte pression de s lection ATB N cessit d tablir des protocoles r guli rement r valu s

Choix ATB: la vraie vie de la neutropnie f brile On ne sait pas ce qu on traite (et 1/2 , on ne le saura jamais) Mais, il faut traiter vite , c est une urgence th rapeutique Contraintes Examen clinique peu contributif Imagerie standard peu contributive Traitement le plus souvent probabiliste R valuation indispensable 72 heures: bact rio et clinique Aggravation pr coce = chec Am lioration m me imparfaite = succ s Et il faut aussi penser A l cologie du service A conserver des alternatives si d autres NF surviennent pendant le s jour